Yaşlanma, organizmalarda zamanla ortaya çıkan fizyolojik ve moleküler değişikliklerin toplamıdır.
Yaşlanma, organizmalarda zamanla ortaya çıkan fizyolojik ve moleküler değişikliklerin toplamıdır. Bu süreç, yalnızca dış görünümdeki değişikliklerle değil, aynı zamanda hücresel düzeyde replikasyon kapasitesinin azalması, DNA hasarının birikmesi ve gen ekspresyonundaki değişikliklerle de karakterize edilir. Moleküler yaşlanmanın önemli belirleyicilerinden biri, kromozom uçlarında yer alan telomer yapıların zamanla kısalmasıdır. Telomer kısalması, hücre yaşlanmasının en güçlü biyobelirteçlerinden biri olarak kabul edilmektedir.
Telomerlerin Yapısı ve Biyolojik İşlevi
Telomerler, ökaryotik hücrelerin kromozom uçlarında bulunan, TTAGGG tekrar dizilerinden oluşan özel DNA bölgeleridir. Bu yapılar, genetik materyalin stabilitesini korur ve kromozom uçlarının birbirine yapışmasını veya nükleolitik enzimler tarafından sindirilmesini önler. Telomerlerin işlevini sürdürebilmesi için shelterin adı verilen protein kompleksi tarafından korunmaları gerekir. Shelterin, TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 ve RAP1 gibi alt birimlerden oluşur ve telomer DNA'sını tanıyarak zararlı DNA onarım yanıtlarını baskılar.
Hücre Bölünmesi ve End-Replication Problem
DNA polimeraz enzimi, lineer DNA'nın 3’ uçlarını tam olarak eşleyemez. Bu durum end-replication problem olarak bilinir. Her hücre bölünmesinde telomerler bir miktar kısalır. Bu kısalma zamanla hücrenin kritik bir telomer uzunluğunun altına düşmesine ve proliferatifkapasitesini kaybetmesine neden olur. Bu noktada hücre döngüsü durur, hücre senesense girer ya da apoptoz ile elimine edilir. Bu mekanizma, özellikle somatik hücrelerde yaşlanmanın temel nedeni olarak görülür.
Replikatif Senesens ve SASP
Telomerlerin kritik uzunluğa ulaşması, hücreyi replikatif senesens adı verilen bir duruma sokar. Bu durumda hücre mitotik aktivitesini durdurur ve biyolojik olarak yaşlanmış hale gelir. Ancak bu yaşlanmış hücreler, çevrelerine senesensle ilişkili salgı profili (SASP) yoluyla inflamatuar sitokinler (IL-6, IL-8), büyüme faktörleri ve proteolitik enzimler salgılar. Bu salgılar, çevre dokularda yapısal bozulmalara ve sistemik enflamasyona neden olabilir. SASP, yaşlanma ile ilişkili doku dejenerasyonlarının moleküler alt yapısında önemli rol oynar.
Telomeraz Aktivitesi
Bazı hücreler telomer kısalmasını telomeraz enzimi aracılığıyla telafi edebilir. Telomeraz, ters transkriptaz aktivitesine sahip bir ribonükleoprotein kompleksidir. Temel bileşenleri TERT (telomerase reverse transcriptase) ve TERC (telomerase RNA component) olarak bilinir. Bu enzim, RNA’yı kalıp olarak kullanarak DNA sentezi gerçekleştirir ve kromozom uçlarına tekrarlar ekler. Telomeraz aktivitesi embriyonik kök hücrelerde, germ hücrelerinde ve kanser hücrelerinde yüksektir. Buna karşın somatik hücrelerde telomeraz aktivitesi ya yoktur ya da çok sınırlıdır.
Telomer kısalması, hücresel düzeyde yaşlanmanın hem belirteci hem de nedenidir. Hücrelerin bölünme sınırını belirleyen telomer uzunluğu, organizmanın biyolojik yaşının tahmin edilmesinde de kullanılmaktadır. Telomer biyolojisini anlamak, yalnızca yaşlanmayı yavaşlatmak için değil, yaşlanmaya bağlı hastalıkların önlenmesi ve yönetilmesi için de stratejik bir adımdır.
